Круглые, плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета, с гравировкой с одной стороны «25» (для табл. 25 мг), «50» (для табл. 50 мг), «100» (для табл. 100 мг).
font-weight:normal»>
Противоэпилептическое.
Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму «первого прохождения». Cmax в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата внутрь. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. При приеме однократной дозы до 450 мг фармакокинетика имеет линейный характер. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного больного.
Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения — 0,92–1,22 л/кг.
В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Нет данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов (ПЭП) и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.
У взрослых Cl ламотриджина в равновесном состоянии составляет в среднем (39±14) мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой, менее 10% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, около 2% — с фекалиями. Клиренс и T1/2 не зависят от дозы. T1/2 у взрослых — в среднем от 24 до 35 ч. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение Cl препарата на 32%, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.
На T1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты (см. «Взаимодействие»).
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). Период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45–50 ч при совместном назначении с вальпроатом (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).
Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.
Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.
Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (стадия В по Чайлд-Пью) и на 75% — у пациентов с тяжелой (стадия C по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.
● парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 12 лет — дополнительная или монотерапия эпилепсии;
● парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у детей от 2 до 12 лет — дополнительная терапия эпилепсии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие ПЭП могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии;
● монотерапия типичных абсансов;
● профилактика нарушений настроения (депрессия, мании, гипомании, смешанные эпизоды) у взрослых с биполярным расстройством.
● гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
● детский возраст до 2 лет.
С осторожностью — почечная недостаточность.
Так же как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности.
По предварительным данным ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях, соответствующих примерно 40–60% от концентрации в плазме матери.
Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.
Информация разделена на неблагоприятные реакции у больных с эпилепсией и неблагоприятные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако для рассмотрения профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.
Использована следующая условная классификация частоты нежелательных эффектов: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Эпилепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: при монотерапии — очень часто: кожные высыпания;
при других видах клинического применения — очень часто: кожные высыпания; редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
Сыпь, в основном макулопапулезная, обычно появляется в течение первых 8 нед с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.
Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы на коже, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.
Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан:
— с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина;
— сопутствующим назначением вальпроата;
— развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.
Кроветворная и лимфатическая системы: очень редко — гематологические нарушения, включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, полиорганные нарушения).
Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может, в редких случаях, приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганным нарушениям. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.
Иногда — агрессивность; очень редко — тики, галлюцинации, спутанность сознания.
Расстройства нервной системы: при монотерапии — очень часто: раздражительность, головная боль; часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор; иногда: атаксия;
при других типах клинического использования — очень часто: головная боль, головокружение; часто: раздражительность, нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; иногда: агрессивность; очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация, неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.
Нарушения зрения: очень часто — диплопия, нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.
Желудочно-кишечные расстройства: при монотерапии — часто: тошнота;
при других типах клинического использования — часто: тошнота, диарея.
Гепатобилиарные нарушения: очень редко — повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной тканей: очень редко — волчаночноподобный синдром.
Нарушения общего характера: часто — утомляемость.
Биполярное нарушение
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона.
Расстройства нервной системы: очень часто — головная боль; часто — ажитация, сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной тканей: часто — артралгия.
Нарушения общего характера: часто — боль, боль в спине.
Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом.
Уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.
Таблица 1
Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина
Препараты, оказывающие выраженное подавляющее действие на глюкуронизацию ламотриджина
Препараты, оказывающие выраженное стимулирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина
Препараты, не оказывающие значительного подавляющего или стимулирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат
Карбамазепин
Фенитоин
Примидон
Фенобарбитал
Рифампицин
Комбинированный препарат
Этинилэстрадиол/левоноргестрел
Препараты лития
Бупропион
Оланзапин
Окскарбазепин
Влияние других оральных контрацептивов и гормонально заместительной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.
Взаимодействия с ПЭП
Вальпроат, который подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.
Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался.
Ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы.
При одновременном назначении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.
Взаимодействия, включающие другие психотропные средства
Ламотриджин в дозе 100 мг в день не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их совместном назначении.
Многократное назначение бупропиона внутрь не оказывает статистически значительного влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.
Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Изменения такого уровня обычно не предполагают клинической значимости. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетики оланзапина.
Амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывают минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.
Взаимодействия с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
Прием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивовПериод равновесных концентраций ламотриджина в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного орального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента орального контрацептива — левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Cmax левоноргестрела на 19 и 12% соответственно. Измерение сывороточных ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг в день) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.
Взаимодействия с другими препаратами
Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаря стимуляции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У больных, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, стимулирующих глюкуронизацию.
normal;mso-bidi-font-weight:bold»>.Внутрь. Если рассчитанная доза ламотриджина (например при назначении детям или больным с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то больному должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
Эпилепсия
Монотерапия у взрослых и детей старше 12 лет. Начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу следует увеличивать на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза — 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам требуется до 500 мг/сут.
Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет. У пациентов, получающих вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза — 25 мг через день в течение 2 нед, в дальнейшем — по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25–50 мг/сут каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно поддерживающая доза — 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.
У больных, получающих сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые стимулируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроата), начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза — 200–400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться до 700 мг/сут.
У больных, которые принимают окскарбазепин в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них, начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг/сут в 1 прием в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза — 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
Монотерапия у детей от 2 до 12 лет. Начальная доза ламотриджина при монотерапии больных с типичными абсансами — 0,3 мг/кг/сут в 1 или в 2 приема в течение 2 нед с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу повышают максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза — от 1 до 15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.
Дополнительная терапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет. У детей, принимающих вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза — 0,15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 0,3 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед. Затем доза может быть увеличена на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза — 1–5 мг/кг/сут в 1 или в 2 приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.
У больных, принимающих в качестве сопутствующей терапии ПЭП или другие препараты, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина (в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроата)), начальная доза — 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза — 5–15 мг/кг/сут в 2 приема с максимальной дозой — 400 мг/сут.
У больных, принимающих окскарбазепин без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, начальная доза ламотриджина — 0,3 мг/кг/сут за 1 или 2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 нед. Затем доза повышается максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно поддерживающая доза — 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.
Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при его изменении. Точное дозирование при проведении начальной терапии ламотриджином в таблетках по 5 мг невозможно, если масса тела ребенка меньше 17 кг.
Вероятнее всего, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.
Общие рекомендации по дозированию Конвульсана при лечении эпилепсии. При отмене сопутствующих ПЭП, переводе на монотерапию ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других ЛС или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.
Прекращение терапии ламотриджином у больных с биполярным расстройством: отменять ламотриджин можно сразу, без постепенного снижения его дозы.
Повторное назначение
В случае возобновления приема ламотриджина врач должен оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у больных, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.
Не рекомендуется возобновлять назначение ламотриджина больным, которые прекратили прием препарата в связи с возникновением сыпи, если только потенциальная польза от назначения препарата значимо не превышает риск.
Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий больных
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а. Назначение ламотриджина больным, уже получающим гормональные контрацептивы: нет необходимости в коррекции рекомендованных режимов повышения доз ламотриджина.
б. Назначение гормональных контрацептивов больным, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не получающим индукторы глюкуронизации ламотриджина: может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
в. Прекращение приема гормональных контрацептивов больными, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не получающих индукторы глюкуронизации ламотриджина: может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
