| font-weight:normal»>
от белого до желтоватого или
желтовато-зеленого цвета.
|
|
font-weight:normal»>
|
пеметрексед
(в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата)
|
500 мг
|
Вспомогательные
вещества: маннитол,
хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10%
(для установления необходимого уровня pH).
Флаконы (1)
— пачки картонные.
font-weight:normal;mso-bidi-font-weight:bold»> Противоопухолевый препарат.
Антифолат
normal»>
Противоопухолевый
препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антифолатом, ингибирующим
тимидилат-синтазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР),
глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются
ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых
нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика
восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем.
Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в
полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтазы.
Полиглутаматные
формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС,
ГАРФТ. Полиглутамация — это процесс, зависимый от времени и концентрации,
который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных
тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2,
вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на
опухолевые клетки.
При
комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro
наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
font-weight:normal»>
Распределение
В
равновесном состоянии Vd пеметрекседа
составляет 16.1 л.
Связывание с белками плазмы – около 81%.
Метаболизм
Пеметрексед
ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение
В первые 24
ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий
плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из
плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакокинетика
в особых клинических случаяхПри
почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не
изменяется.
font-weight:normal»>
— злокачественная
мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины;
—
немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический
немелкоклеточный рак легкого) в качестве терапии 2 линии.
font-weight:normal»>
Препарат
вводят в/в капельно в течение 10 мин.
Злокачественная
мезотелиома плевры
рекомендованная доза препаратаАлимта — 500 мг/м2 в
первый день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин
вводят в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии в течение 2 ч
приблизительно через 30 мин после введения Алимты в первый день каждого
21-дневного цикла. Пациенты должны получать соответствующую гидратацию до
и/или после введения цисплатина.
Немелкоклеточный
рак легкого
рекомендованная
доза препарата font-weight:normal»> — 500 мг/м2 в первый день каждого
21-дневного цикла.
Назначение
дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала
лечения препаратом font-weight:normal»>, в день введения и последующий день после введения
Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для
уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует
назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую
кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000
мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней
перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать
во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения
Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в
дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через
каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в
той же дозе можно проводить в день введения Алимты.
normal»>
Коррекцию
дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого
порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической
токсичности в течение предыдущего цикла лечения.
Лечение
может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления
лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в
таблицах 1-3 .
В случае
гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и
цисплатина представлена в таблице 1.
Таблица 1
Режим
дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при
комбинированной терапии) и цисплатина.
| Гематологическая
токсичность
|
Коррекция
дозы
|
Минимальное содержание нейтрофилов < 500 клеток/мкл и минимальное
содержание тромбоцитов ≥50 000 клеток/мкл
|
75% от предыдущей дозы (оба
препарата)
|
Минимальное содержание тромбоцитов
< 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов
|
75% от предыдущей дозы (оба
препарата)
|
Минимальное содержание тромбоцитов
< 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от
минимального содержания нейтрофилов
|
50% от предыдущей дозы (оба
препарата)
|
a эти критерии соответствуют
определению кровотечения ≥ степени 2 в соответствии с Общепринятыми
Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998)
При
развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3
степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) введение
Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих
уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии
с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2
Режим
дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при
комбинированной терапии) и цисплатина.
| Негематологическая
токсичность a,b padding:0cm 0cm 0cm 0cm»>
Доза
Алимты (мг/м2) padding:0cm 0cm 0cm 0cm»>
Доза
цисплатина (мг/м2)
| Любая токсичность 3c или
4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки
|
75% от предыдущей дозы
|
75% от предыдущей дозы
|
Диарея, требующая госпитализации
(независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени
|
75% от предыдущей дозы
|
75% от предыдущей дозы
|
Воспаление слизистой оболочки 3
или 4 степени
|
50% от предыдущей дозы
|
100% от предыдущей дозы
|
a NCI CTC (Общепринятые Критерии
Токсичности)
b исключая нейротоксичность
с за исключением 3 степени
повышения уровня трансаминаз
В случае
нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина
представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение
необходимо отменить.
Таблица 3
Режим
дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при
комбинированной терапии) и цисплатина
| Степень
нейротоксичности
|
Доза
Алимты (мг/м2) padding:0cm 0cm 0cm 0cm»>
Доза
цисплатина (мг/м2)
| 0-1
|
100% от предыдущей дозы
|
100% от предыдущей дозы
|
| 2
|
100% от предыдущей дозы
|
50% от предыдущей дозы
|
Лечение
Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и
негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за
исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить
при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Данные о
повышении риска побочных эффектов у отсутствуют.
Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
У пациентов
с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения
препарата не требуется. При применение Алимты не рекомендуется
(в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории
пациентов).
Недостаточно
данных по применению препарата у с
повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением
активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в
печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
приготовлению
раствора для инфузий
В качестве
растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.
Для
получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл
0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл.
Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата.
Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора
от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.
Далее
необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного
раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором
натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на
наличие частиц и изменение цвета.
Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель
не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения
необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при
температуре от 2° до 8°C
или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
font-weight:normal»>
Побочные
эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой
кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей
частотой: очень часто — ≥10%, часто — ≥1% и <10%, иногда — < 1% и ≥
0.1%, редко — ≤ 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех
степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со
стороны системы кроветворения: Со
стороны пищеварительной системы: Дерматологические
реакции: очень
часто — сыпь/шелушение (14-15.9%/0-0.2%); часто — кожный зуд, алопеция;
иногда — многоформная эритема.
Со
стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная
невропатия.
Со
стороны мочевыделительной системы: Со
стороны сердечно-сосудистой системы: Прочие: очень часто — повышенная
утомляемость (34%/4.7-5.3%); часто — лихорадка, фебрильная нейтропения,
аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.
Побочные
эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с
добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в
соответствии со следующей частотой: очень часто — ≥10%, часто — ≥1% и
<10%, иногда — < 1% и ≥ 0.1%, редко — ≤ 0.1%. В скобках указана частота
токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со
стороны системы кроветворения: Со
стороны пищеварительной системы: Дерматологические
реакции: очень
часто — сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).
Со
стороны периферической нервной системы: очень часто — сенсорная невропатия
(10.1%/0%); часто — нарушение вкуса; иногда — моторная невропатия.
Со
стороны мочевыделительной системы: Со
стороны сердечно-сосудистой системы: Со
стороны дыхательной системы: Прочие: очень часто — повышенная
утомляемость (46.6%/10.1%); часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная
нейтропения, инфекция, повышение температуры тела, крапивница.
Постмаркетинговые
данные
Со
стороны дыхательной системы: Со
стороны пищеварительной системы:
font-weight:normal»>
—
беременность;
— лактация;
—
повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Препарат
противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Для оценки
функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Для оценки
функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
font-weight:normal»>
Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий
опыт применения противоопухолевых препаратов.
font-weight:normal»> может угнетать функцию костного мозга, что
проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелодепрессия
является дозолимитирующим проявлением токсичности.
Перед
каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом
лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки
функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ
крови.
Перед
началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно
составлять ≥1500 клеток/мкл, тромбоцитов ≥100 000 клеток/ мкл.
Назначение
фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность
пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и
негематологической токсичности 3-4 степени, таких как, нейтропения,
фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.
Больным с
клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота
перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на
действие пеметрекседа не известно.
Использование
в педиатрии
Алимту не
рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения
у детей не установлена.
font-weight:normal»>
Симптомы: возможны угнетение костного
мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут
наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых
оболочек, сыпь.
Лечение: симптоматическое, включая
немедленное применение лейковорина или тимидина.
Совместное
применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися
почками, может снизить клиренс пеметрекседа.
Результаты
исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед
минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика
пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м
и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не
нарушается при применении пеметрекседа.
Пеметрексед
можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с
нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с
пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней
степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.
У пациентов
с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется
применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед
применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.
Ввиду
отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2,
все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5
дней до приема Алимты, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если
требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг
токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.
Пеметрексед
несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное
назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и
поэтому не рекомендуется.
Препарат
отпускается по рецепту.
Список Б.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15°
до 25°С. Срок годности — 2 года.
Приготовленный
раствор следует хранить: при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С не
более 24 ч.
|
